Ce fut le centre de l’activité portuaire de l’ancien port de Nantes. Le quai a été raccourci par le comblement du bras de la Loire qui passait entre l’île Feydeau et la terre ferme. Le quai de la Fosse a été ainsi nommé car, le long de ce quai, la Loire a creusé une « fosse » assez profonde pour permettre aux navires de s’y amarrer. Le quai est bordé de nombreux hôtels particuliers qui appartenaient à des armateurs ; certaines de ces maisons penchent dangereusement : elles ont été construites sur des marécages et leurs fondations n’ont pas été assez consolidées. Il y avait aussi dans ce quartier de nombreux « bars à marins » et des maisons closes, mais une rénovation récente a fait disparaître presque tous les bars. Les bateaux en provenance de l’Amérique apportaient du coton, des bois exotiques et du tabac, ainsi que du cacao, du café et du sucre, très appréciés par la bourgeoisie. L’activité du quai a été importante jusqu’au début du XXe s., mais se déplaça alors peu à peu vers l’aval. Le long de ce quai se trouve le Mémorial de l’abolition de l’esclavage : il est constitué d’un étage supérieur longeant la Loire et d’un étage inférieur qui évoque l’atmosphère dans les cales d’un bateau négrier.
